Dedicou-se à reorganização da Igreja após a terrível perseguição de Diocleciano.
No início do ano 304 com a morte do Papa Marcelino, a Igreja viveu um longo e confuso período de sua história, recheado de incertezas e de perseguições, que a desorganizou, inclusive internamente. Nesta época surgia Marcelo I, confundido por muitos anos com o próprio Papa Marcelino pois, alguns biógrafos achavam que eram a mesma pessoa e outros historiadores afirmaram, que ele havia sido apenas um padre.
No século III, também para o Império Romano não foi nada agradável, pois já se delineava a sua queda histórica. O imperador Diocleciano que se mostrava um tirano insensato e insano, também já não governava por si mesmo, era comandado pelo assessor Gelásio. Foi a mando dele, que Diocleciano decretou a mais feroz, cruel e sangrenta perseguição aos cristãos, estendida para todos dos domínios do Império. E continuou, após a sua morte, sob o patrocínio do novo imperador Maxêncio.
A Cátedra de São Pedro vivia num período de “vicatio”, como é chamado o tempo de ausência entre a eleição legítima e a entrada de um novo pontífice. Foi uma época obscura e de solavancos para toda a Igreja, que agonizava com a confusão generalizada provocada pelas heresias e pelos “lapsis”, esta figura sombria que surgira em consequência das perseguições.
Em 27 de maio de 308, foi eleito o Papa Marcelo I, um presbítero de origem romana, humilde, generoso, de caráter firme e fé inabalável. Ele assumiu a direção da Igreja, após quatro anos da morte do seu predecessor e se ocupou da difícil tarefa de sua reorganização.
O seu pontificado, ao contrário do que se imaginava, ficou muito bem atestado pelas fontes da época. Nestes relatos se constatou o comportamento pós-perseguição que a Igreja teve com os “lapsis” ou “renegados”, como eram chamados os cristãos que, por medo, haviam publicamente renunciado a Fé em Cristo.
A esse respeito, existe o registro de um elogio feito ao papa Marcelo I pelo papa Damásio I em 366. Enquanto muitos bispos do Oriente pediam a excomunhão destes cristãos, especialmente para os que faziam parte do clero, ele se mostrou rigoroso mas menos radical. Severo, decidiu que a Igreja iria acolhê-los, depois de um período de penitência. Também, determinou que nenhum concílio podia ser convocado sem a prévia autorização do papa.
Mas acabou sendo preso por ordem do imperador Maxêncio, que o exilou e obrigou a trabalhar na sua própria igreja, a qual fora transformada em estábulo. Morreu em consequência dos maus tratos recebidos, no dia 16 de janeiro de 309.
A Igreja declarou Marcelo I santo e mártir da fé, para ser festejado nesta data. As suas relíquias estão guardadas na Cripta dos Papas no cemitério de Santa Priscila, em Roma.
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